2020年發(fā)表于《廣東化工》的論文《坎地沙坦酯工藝優(yōu)化》，對(duì)以3 -氨基-2-(((2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)六步反應(yīng)合成坎地沙坦酯的傳統(tǒng)工藝進(jìn)行多步驟優(yōu)化，在中間體I和成品合成步驟，使用連續(xù)化設(shè)備，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性，收率大幅提高。其中在成品坎地沙坦酯合成環(huán)節(jié)采用了歐世盛的H-FLOW全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀，為中間體V在固載固體酸催化下連續(xù)氫化脫保護(hù)提供了可靠的設(shè)備支持。

H-Flow全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀

H-Flow基于微反應(yīng)加氫技術(shù)，將高純氫氣與連續(xù)流動(dòng)的反應(yīng)物在裝有催化劑的微填充柱內(nèi)混合并發(fā)生反應(yīng)，結(jié)合全流程自動(dòng)控制、在線實(shí)時(shí)檢測(cè)、樣品自動(dòng)采集功能讓加氫反應(yīng)從此變得安全、高效、節(jié)能。本儀器適用于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)加氫工藝開(kāi)發(fā)及催化劑快速篩選，同時(shí)，高通量版可實(shí)現(xiàn)通風(fēng)櫥內(nèi)加氫產(chǎn)品公斤級(jí)定制生產(chǎn)。

01 氫源靈活：

可與氫氣鋼瓶直接連接，也可選配高壓高純氫氣發(fā)生器。

02 過(guò)程強(qiáng)化:

整個(gè)加氫過(guò)程全流程控制，避免批次間差異。加氫過(guò)程強(qiáng)化，反應(yīng)時(shí)間縮短至3min內(nèi)。

03 一機(jī)多用:

可實(shí)現(xiàn)條件篩選mg和g級(jí)產(chǎn)品制備及催化劑壽命評(píng)價(jià)，高通量版本可實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)產(chǎn)品制備。

04 本質(zhì)安全:

反應(yīng)器體積小，裝置具有本質(zhì)安全屬性。設(shè)備體積小，可放置在通風(fēng)櫥內(nèi)工作。

05 應(yīng)用廣泛:

200℃反應(yīng)溫度和10MPa系統(tǒng)工作壓力，適合廣泛的加氫應(yīng)用。

研究亮點(diǎn)及意義

通過(guò)關(guān)鍵步驟連續(xù)化反應(yīng)改造，突破了傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器轉(zhuǎn)化效率低、選擇性差的技術(shù)瓶頸，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)過(guò)程的精準(zhǔn)控溫、控速，提升了工藝穩(wěn)定性。最終大幅提升了產(chǎn)品收率與質(zhì)量，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供了高效、可行的技術(shù)方案。通過(guò)對(duì)反應(yīng)試劑、催化劑、反應(yīng)條件的優(yōu)化，簡(jiǎn)化了工藝路線，并提升了成品收率與純度。

本研究為沙坦類抗高血壓藥物的合成工藝優(yōu)化提供了新的研究思路，證實(shí)了連續(xù)化反應(yīng)設(shè)備在雜環(huán)化合物合成、選擇性脫保護(hù)等步驟中的應(yīng)用價(jià)值，豐富了藥物合成中連續(xù)流反應(yīng)的技術(shù)應(yīng)用案例。

導(dǎo)圖

實(shí)驗(yàn)方法

>>>> 原料及設(shè)備

實(shí)驗(yàn)原料：選用碳酸氫鈉、四乙氧基甲烷、NaN?、三苯基甲基氯、1 - 氯乙基環(huán)己基碳酸酯等分析純/工業(yè)級(jí)化學(xué)試劑，以含量99.85%的USP級(jí)坎地沙坦酯標(biāo)準(zhǔn)品作為對(duì)照基準(zhǔn)，溶劑與酸堿調(diào)節(jié)劑均選用符合工業(yè)生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的試劑。

實(shí)驗(yàn)設(shè)備：采用安捷倫1260高效液相色譜儀、Bruker AC50 核磁共振儀、Waters Xevo G2-XS QTof質(zhì)譜儀等進(jìn)行產(chǎn)物檢測(cè)與表征；采用康寧G1微通道反應(yīng)器、歐世盛H-FLOW-S30 全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀進(jìn)行連續(xù)化反應(yīng)。

>>>> 反應(yīng)過(guò)程

坎地沙坦酯合成路線以環(huán)合、四氮唑化、水解、N -保護(hù)、成酯、脫保護(hù)為核心反應(yīng)步驟，依次制備中間體 I 至 V，最終脫保護(hù)得到坎地沙坦酯。項(xiàng)目組在傳統(tǒng)合成工藝基礎(chǔ)之上，優(yōu)化合成各步驟反應(yīng)，將中間體I和坎地沙坦酯的合成步驟改為連續(xù)流反應(yīng)，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性。

中間體 I（咪唑環(huán)中間體）：起始原料與四乙氧基甲烷在微通道反應(yīng)器中發(fā)生咪唑環(huán)合反應(yīng)，優(yōu)化溶劑為乙腈。反應(yīng)溫度 220℃，物料流速分別為20 mL/min、1.4 mL/min。反應(yīng)后經(jīng)冰水析晶、堿調(diào) pH、真空干燥制得，摩爾收率 95.33%。

中間體 II（坎地沙坦甲酯）：中間體 I 經(jīng)疊氮化、四氮唑化，以亞硝酰硫酸替代傳統(tǒng)亞硝酸鈉完成后續(xù)反應(yīng)，經(jīng)析晶、干燥制得，摩爾收率 95.0%。

中間體 III（坎地沙坦）：中間體 II 在NaOH水溶液中發(fā)生水解反應(yīng)，經(jīng)活性炭脫色、酸調(diào) pH 結(jié)晶、水洗干燥制得，摩爾收率 90.67%。

中間體 IV（三苯基坎地沙坦）：中間體 III 在三乙胺催化下與三苯基氯甲烷發(fā)生N - 保護(hù)反應(yīng)，經(jīng)萃取、活性炭脫色、正庚烷結(jié)晶制得，摩爾收率 90.05%。

中間體 V（三苯基坎地沙坦酯）：中間體 IV 與 1 - 氯乙基環(huán)己基碳酸酯發(fā)生成酯反應(yīng)，經(jīng)冰水析晶、乙腈打漿、真空干燥制得，摩爾收率 95.79%。

坎地沙坦酯成品：中間體 V 在歐世盛H-FLOW全自動(dòng)微反應(yīng)加氫儀中經(jīng)固體酸催化劑（HND-580）催化，通過(guò)加氫脫保護(hù)反應(yīng)脫除三苯基保護(hù)基，經(jīng)低溫結(jié)晶、淋洗、真空干燥制得成品，摩爾收率 87.2%。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

中間體I合成采用微通道設(shè)備，經(jīng)溶劑篩選確定乙腈有好效果，解決了傳統(tǒng)工藝需使用高沸點(diǎn)溶劑的問(wèn)題。優(yōu)化工藝后原料剩余低于0.4%，比釜式反應(yīng)器轉(zhuǎn)化更優(yōu)秀。

中間體 II 的合成過(guò)程中使用亞硝酰硫酸代替亞硝酸鈉效果更好，更方便車間操作，同時(shí)還能降低“三廢"的排放。

中間體 IV 的合成過(guò)程通過(guò)優(yōu)化水解溶劑和NaOH的濃度，避免雜質(zhì)的產(chǎn)生，優(yōu)化結(jié)晶體系使產(chǎn)品一次性符合質(zhì)量要求，避免二次精制，降低生產(chǎn)成本。

坎地沙坦酯脫保護(hù)步驟采用固載固體酸催化下連續(xù)氫解，選擇性高于97.5%，，一次結(jié)晶即可符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該步驟收率由釜式約50%提高至87.2%，大幅降低原料成本。

主要結(jié)論

本研究以3-氨基-2-(((2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯為起始原料，與四乙氧基甲烷環(huán)合為咪唑環(huán)，即1-((2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(中間體I)，后經(jīng)四氮唑化(中間體II)、水解(中間體III)、N-保護(hù)(中間體IV)、成酯(中間體V)、脫保護(hù)而得最終產(chǎn)物坎地沙坦酯。

優(yōu)化各步驟反應(yīng)條件，并對(duì)各步驟進(jìn)行連續(xù)化摸索實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)中間體I和坎地沙坦酯步驟特別適合在微通道反應(yīng)，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好。

六步收率分別達(dá)到95.3 %，95.0 %，90.7 %，90.1 %，95.8 %，87.2 %；總收率達(dá)到61.8 %。

反應(yīng)路線圖

參考文獻(xiàn)

黃彬琪，林新穎，馬良秀，黃建燭，等. 坎地沙坦酯工藝優(yōu)化［J］. 廣東化工，2020，47（11）：54-55.